Durante su niñez estudió en la escuela y con profesores particulares en Nueva York y luego en Iglaterra, Francia, Suiza y Alemania. Después de un año dedicado a la pintura, ingresó en la Lawrence Scientific School de Harvard (1861) y en los años siguientes estudió química, anatomía, fisiología y medicina, hasta doctorarse en esta última disciplina en Harvard (1869).

Tras un período de salud precaria, fue nombrado profesor de anatomía y fisiología de Harvard (1872), donde continuó enseñando durante 30 años: en 1875 inició su cátedra de psicología, y en 1879, la de filosofía. Abandonó Harvard en 1907, pero su escasa salud había interrumpido su actividad docente varios años antes.

Aunque nunca recibiera educación formal en filosofía y comenzara a enseñar esta disciplina tras dedicarse a la fisiología, la anatomía y la psicología, puede decirse que fue por temperamento filósofo. Su educación le puso en contacto con los problemas generales básicos, que siguió invariablemente a través de las distintas disciplinas que iba estudiando.

Su vida intelectual puede dividirse en cuatro períodos. Hasta 1878, aproximadamente, se dio al estudio, ejerció la crítica e investigó en busca de soluciones para sus problemas. Hacia 1878 asentó sus doctrinas generales, como se deduce de los artículos publicados por aquel tiempo, y las mantuvo y desarrolló durante el resto de su vida. De 1878 a 1890 elaboró su gran obra Principles of Psychology (1890) y aplicó en ella su punto de vista básico a numerosos problemas específicos, dejando, sin embargo, a un lado sus últimas conclusiones filosóficas. Durante los 10 años siguientes arremetió con problemas psicológicos y filosóficos, aunque dedicó su mayor esfuerzo a la preparación de Varieties of Religious Experience (1902). En los años posteriores a 1900 trató de sistematizar su filosofía y establecer sus importantes conclusiones. Durante este período publicó Pragmatism (1907), A Pluralistic Universe (1909) y The Meaning of Truth (1909).